早防早治，贝克曼库尔特与您“忆”起守护认知

阿尔茨海默病（AD）是一种中枢神经系统退行性疾病，临床主要表现为进行性认知功能障碍及行为损害。细胞外β-淀粉样蛋白（Aβ）异常沉积与细胞内微管相关蛋白Tau过度磷酸化后形成的神经原纤维缠结（NFT）是AD的两个关键病理特征^[1]。研究发现，在AD患者症状出现前，脑内已然出现不同程度的Aβ沉积和Tau蛋白水平升高^[2]。这表明AD的病理改变发生在临床前早期阶段。然而，AD病程进展隐匿，早期识别和早期干预是AD诊治的关键。在疾病早期的主观认知功能下降（SCD）或轻度认知障碍（MCI）阶段，由于患者临床症状轻微、缺乏特异性，易被忽视，给早期诊断带来困难^[3]。

尽管脑脊液（CSF）和影像学检查已经被证明在AD诊断中具有高准确性，利用正电子发射计算机断层成像（PET）和脑脊液检测“AT(N)*”这些生物标志物最为准确，但存在侵入性强、成本较高、时间消耗大等局限性。中国研究发现，淀粉样蛋白PET检测率仅为8.0%^[4]。外周血因其检测费用低、获取便捷等优势而具备较好的普及性，因此寻找能够早期准确检测AD的生物标志物尤为重要。
*AT(N)标准是AD的一种分类系统，可用于描述大脑中特定病理变化的程度和分布，主要基于三个主要病理特征：β淀粉样蛋白（Aβ）病变途径（A）、Tau蛋白神经纤维缠结（T）、神经损伤（N）及炎症/免疫机制（I）、血管性脑损伤（V）和α-突触核蛋白病变（S）^[5]。

AD核心体液标志物指AD特异性的Aβ病理和Tau病理标志物

1、β淀粉样蛋白(Aβ)病理标志物

Aβ是由β-分泌酶和γ-分泌酶顺序切割淀粉样前体蛋白（APP）形成的多肽。在APP 裂解时，聚集沉淀最终形成淀粉样斑块，反映了大脑中的Aβ病理情况。大脑中的Aβ可以通过血脑屏障释放到血液中。荟萃分析显示，血浆Aβ42在区分AD患者和认知正常者方面表现出较高的特异度和灵敏度，同时也可以很好地区分AD源性MCI和认知正常者^[6]。

2、Tau蛋白病理标志物

磷酸化tau蛋白（p-Tau）在AD患者大脑皮质和海马中能形成有毒的NFT，可反映大脑中tau和淀粉样蛋白的异常累积。2024年ATN修订标准将血浆p-tau217和p-tau181 一并纳入Tau病理核心生物标志物，可用于诊断^[7]。荟萃分析显示^[8]，所有可用的血浆p-tau生物标志物中，血浆p-tau217是识别阿尔茨海默病病理学表现最佳的生物标志物，其综合敏感性为88.1%（86.7–89.5），特异性为88.7%（87.4–89.9），曲线下面积（AUROC）为91.1%（88.9–92.4）。血浆p-tau217也是目前最具敏感性和特异性的AD血检诊断生物标志物。
BD-tau是一种脑源性tau蛋白，正在成为神经退行性研究中极具前景的血液生物标志物。多项队列研究显示，血浆BD-Tau与脑脊液总tau之间存在强烈的关系，当同时存在Aβ和tau缠结异常时，这种关联更加明显。准确反映了中枢神经系统的病理，同时最大限地减少了外周tau来源的干扰因素。

AD非特异性血浆生物标志物

除Aβ及Tau相关病理机制外，神经变性、神经炎症的功能障碍等机制在AD中也有广阔的研究前景。有研究报道血浆和脑脊液中的NfL水平高度相关，且血浆NfL水平的异常升高可在记忆减退症状出现前10年或更早被观察到，与PET检测的Aβ、Tau病理显著相关。神经炎症状态下，反应性星形胶质细胞产生过度表达的蛋白并释放到血液中，GFAP就是其中的一种蛋白。GFAP具有高度脑特异性，在健康人中低表达，但在AD患者脑内明显升高，与认知能力下降速度显著相关^[9]。

血浆生物标志物因其微创性、易取样、成本效益比高等诸多优势，有广阔的临床应用前景^[4]。全球体外诊断领域的引领者之一贝克曼库尔特推出新型研究用（RUO）血液生物标志物免疫试剂，用于检测和评估p-Tau217、BD-tau、GFAP、NfL和APOEε4等生物标志物，旨在推动神经退行性疾病研究的发展。这些神经退行性研究用试剂均可在DxI9000免疫分析仪上使用，DxI9000配备专有的Lumi-PhosPRO底物，支持开发高灵敏度试剂以满足不断变化的医疗需求^[10]。

参考文献

[1]Scheltens P,De Strooper B,Kivipelto M,et al.Alzheimer's disease.Lancet,2021,397(10284):1577-1590.DOI:10.1016/S0140-6736(20)32205-4.
[2]Teunissen CE,Verberk I,Thijssen EH,et al. Blood-based biomarkers for Alzheimer's disease: towards clinical implementation. Lancet Neurol, 2022, 21(1): 66-77. DOI: 10.1016/S1474-4422(21)00361-6.
[3]国家卫生健康委能力建设和继续教育中心,中国神经科学学会,衰老标志物联合体,等. 阿尔茨海默病体液标志物临床应用中国指南（2024版.中华医学杂志,2024,104(35)：3292-3306.DOI:10.3760/cma.j.cn112137-20240523-01174.
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[9]Kim KY, Shin KY, Chang KA. GFAP as a potential biomarker for Alzheimer's disease: a systematic review and Meta-analysis.Cells, 2023, 12(9):DOI:10.3390/cells12091309.
[10]https://www.beckmancoulter.com/en/products/immunoassay/neurology.